Una década después de derrotar heroicamente al monstruoso Kraken, Perseo, el hijo semidiós de Zeus, intenta llevar una vida más tranquila como pescador en un pueblo y como padre único de su hijo de 10 años, Helio.
Mientras tanto, una lucha por la supremacía arde entre los dioses y los titanes. Peligrosamente debilitados por la falta de devoción de los humanos, los dioses están perdiendo el control de los Titanes prisioneros y de su violento líder, Cronos, padre de los hermanos que gobernaron por tanto tiempo, Zeus, Hades y Poseidón. El triunvirato había derrocado a su padre mucho tiempo atrás, dejándolo podrirse en el abismo sombrío de Tártaro, un calabozo que se encuentra en las profundidades de un inframundo cavernoso.
Perseo no puede ignorar su verdadera misión cuando Hades, junto con el hijo divino de Zeus, Ares (Edgar Ramírez), cambia de bando y hacen un trato con Cronos para capturar a Zeus. La fuerza de los Titanes crece cuando despojan a Zeus de sus poderes divinos, y el infierno es liberado en la Tierra.
Consiguiendo el apoyo de la guerrera Reina Andrómeda (Rosamund Pike), el hijo semidiós de Poseidón, Agénor (Toby Kebbell), y el dios caído Hefesto (Bill Nighy), Perseo emprende con valor una riesgosa búsqueda en el inframundo para rescatar a Zeus, derrocar a los Titanes y salvar a la humanidad.
